Valamennyien mutánsok vagyunk

gen„Mellette vagy ellene?” A genetika területén, különösen a genom[i] célzott módosításával kapcsolatban ez az élesen felvetett kérdés gyakran szorítja háttérbe a többit.

A kérdés még élesebben vetődik fel, amióta új molekuláris módszerek jelentek meg, amelyeket CRISPR-nek (ejtése „kriszper” - a ford.) nevezünk, és amelyek lehetővé teszik, hogy a genomban levő szekvenciákat nagy pontossággal kivágjunk, megszüntessünk vagy helyettesítsünk. Elvileg ezek a módszerek határtalan alkalmazási lehetőségeket nyitnak meg. De valóban tudjuk-e, mit is gondoljunk ezekről az új lehetőségekről, mielőtt megértenénk, hogy miről van szó ?

A genomok módosítása a természetben

Egy genom módosítása magában foglalja annak célzott módon történő helyettesítését egy génnel vagy a génnek egy darabjával – egy DNS-szakasszal –, amelyet azzal a céllal hoztak létre, hogy kijavítsanak, vagy ellenkezőleg, inaktiváljanak valamit. A laboratóriumokban a kutatók ezt a módszert már több évtizede használják, de más olyan laboratóriumi módszerekkel együtt, amelyeknek a munkaigényes kezelése korlátozza felhasználásukat. Nem szabad összekeverni a genom irányított módosítását – a génszerkesztést, angolul a genome editing[ii]-et – az egyszerű transzgén-bevitellel, amikor egy újabb gént építenek be egy genomba, annak reményében, hogy az új jellegzetességeket ad egy sejtnek vagy egy szervezetnek, de anélkül, hogy tudatosan céloznák meg a beépítés helyét, a locust[iii]. A génmódosított szervezetek (GMO), amelyek számos kérdést vetnek fel, vagy a génterápia kezdeti formái ezen a transzgén-átvitelen alapulnak. A genome editing esetében csak a megcélzott locust módosítják, mégpedig szabályozott módon (lásd a keretes cikket).

A használt molekuláris eszközök természetes formában is léteznek, vagy természetes elemek egyszerű összerakásából erednek, mert a természetben nem ritka a genomok módosítása. Sőt, állandóan folyik. A transzgén-átvitel jelensége, mint például a célzott beépülések vagy a véletlenszerű mutációk olyan gyakoriak, hogy ezek nélkül nem is léteznénk. Az utóbbi évtizedekben a kutatások kimutatták, hogy az összes tanulmányozott genomban, beleértve a saját emberi genomunkat is, más szervezetekből származó gének nyomai vannak jelen, amelyek transzgenezissel kerültek át az ősi vonalakba. Azokat a mechanizmusokat, amelyek ezekért az átvitelekért felelősek még nem mindig értjük jól, de biztos, hogy nagy szerepet játszottak a biológiai evolúcióban.   

Például az édesburgonya (Ipomoea batatas) genomja tartalmaz és működtet olyan géncsoportokat, amelyek Agrobacterium[iv] fajokból származnak. Ez utóbbiak általában a pillangósvirágúakkal élnek szimbiózisban és lehetővé teszi számukra a levegő nitrogénjének megkötését. De az édesburgonya esetében nincs szó szimbiózisról. A baktérium génjei természetes transzgén-átvitellel integrálódtak egy ősi növény genomjába és most nemzedékről nemzedékre átadódnak az édesburgonya minden változatában. Tehát évszázadok óta egy természetes transzgén növényt fogyasztunk. Egy újabb  példa : ma már tudjuk, hogy egy másik, az emlősök – tehát az ember – számára is fontos elem, a placenta ugyancsak egy géntranszfer eredménye[v]. A szincitinek, amelyek esszenciális fehérjék ennek a szerkezetnek a kialakulásában, amely nélkül az embrió nem tudna fejlődni, szintézisüket olyan géneknek köszönhetik, amelyek távoli őseinkben még nem voltak jelen. Ezeket olyan fertőzések révén szerezték meg, amelyeket azoknak a mai retrovírusoknak, mint az emberi immundeficiencia vírus (HIV) az analógjai, és azt a különlegességet mutatják, hogy beépítik saját genomjukat a megfertőzött sejt genomjába. A placenta esetén a virális gént, amely eredetileg a vírus köpenyének szintézisére szolgált, az ősi vonal megfertőzött sejtje befogta, és az evolúció során az ősi sejt leszármazottainak szincitin-szintézisének szolgálatába állította.

A transzgenezis jelensége a mikroorganizmusoknál is létezik. A CRISPR rendszer maga sem más, mint a baktériumok egyfajta immunvédekező mechanizmusa az őket megfertőző vírusok ellen. De, szemben azzal az egy generációra limitált celluláris memóriával, amellyel a mi immunrendszerünk működik, a baktériumok molekuláris memóriája átvihető a következő generációkba is. Azok a baktériumok, amelyek túlélik a fertőzést, beintegrálják saját genomjukba, a CRISPR locusba azokat a rövid DNS-szekvenciákat, amelyek megfelelnek a vírus nukleinsavának. Így képesek átvinni azokat a saját leszármazottaikba, amelyek felismerik és elpusztítják az ugyanazon családba tartozó újabb vírusokat. A szerzemény tehát örökletessé vált. Ez az a rendszer, amelyet a kutatók ma arra használnak, hogy módosítsák a genomokat, miután a vírus-töredékeket azoknak a géneknek a másolataival cserélték ki, amelyeket célba akarnak venni. De míg ezek a jelenségek a természetben véletlenszerűek, a laboratóriumban irányítani tudjuk őket. 

A genomok irányított módosításai

Valóban új-e ez az emberi tevékenység a genetikai anyagon ? A módszereket tekintve biztosan; az eredmények tekintetében nem. Az emberiség évezredek óta ügyködik a genomon a tenyésztésben és a mezőgazdaságban. Ne felejtsük el a házi kedvenceket sem: a kutyafajták hihetetlen változatossága, amelyeket kiszelektáltunk, nem lett volna lehetséges a farkas genomjának instabilitása nélkül. Evidens módon itt empirikus tevékenységről volt szó, amelynek a mechanizmusa nem volt pontosan ismert az emberek számára, de a genomok nem kevésbé változtak meg addig a pontig, hogy azok az állatfajták és növényi változatok, amelyeket ma használunk, és amelyekkel együtt élünk, ma már nem sok közös vonást mutatnak egykori természetes őseikkel. Például a búza, amely két vagy három olyan gabonafajta hibridje – függően a változatoktól –, amelyek természetes őseit hosszú ideje elfelejtettük[vi]. Fokozatosan, és az empirikus szelekció mértékében, a terméshozamok nőttek, a liszt tulajdonságai javultak és változatosabbá váltak. Nem tudjuk pontosan, hogy milyen gének módosultak, és hogyan.  De módosultak. Ami a kukoricát illeti, a kutatók képesek voltak rekonstruálni az egymást követő szelektált változatokat, az indián népesség teosinte-jétől (Zea mexicana, vad kukorica), amelyeket főként úgy hajtottak végre, hogy nem ismerték a géneket, amelyekről addig azt sem tudták, hogy léteznek[vii]. De ugyanazt csinálták. Ugyanez vonatkozik a tejelő tehenekre, a lovakra, sertésekre stb., amelyeket teljesítményük alapján választottak ki, és amelyek evidens módon nem ugyanazokat a géneket hordozzák, mint természetes őseik. Amint az élesztő törzsek is, amelyeket a sörgyárakban használnak, vagy a bor erjesztésénél; nagyrészt empirikusan kiválogatott komplex hibridekről van szó, amelyek idegen géneket hordoznak az eredeti Saccharomyces-hez képest. Minden ilyen esetben az ember nem mesterséges mutagenezist vagy transzgén-átvitelt használt; csak azok közül választott, amelyeket a természet produkált.

Minden genom folyamatosan változik és nem csak hosszabb távon. Minden nemzedékben változik – különösen a mienk, embereké. Ha összehasonlítjuk egy újszülött teljes genomját a két szülőével, nagy pontossággal azonosíthatunk minden megjelenő mutációt egy generáción belül a reprodukciós folyamat során[viii]. Az ilyen típusú elemzések százai zavaró eredményeket adtak: valamennyien mutánsok vagyunk! Pontosabban minden újszülött átlagosan vagy ötven pontmutációt, vagyis kis számú, sőt sokszor egyetlen nukleotidra korlátozódó változást hordoz. Ezek a változások rendszerint szerencsére nem okoznak káros hatást. De ez nem minden: valamennyi új nemzedékben hosszabb-rövidebb DNS-szakaszok eltűnnek, áthelyeződnek vagy megduplázódnak. Olyan géneket vagy géndarabokat hordozhatnak, amelyek így eltűnnek, megtöbbszöröződnek, vagy látszólag véletlenszerűen megváltozik a genom környezete. Egészében véve, ezek az úgynevezett strukturális mutációk számos nukleotidot érintenek, amelyek sokkal fontosabbak, mint a pontmutációk. A genom tehát szignifikánsan megváltozott, de még mindig káros következmények nélkül. Ezzel szemben bizonyos ilyen mutációk károsak, és például súlyos mentális károsodásokhoz vagy autizmushoz vezetnek. Ezekkel a természetes jelenségekkel kell összehasonlítanunk a genomok irányított módosításait, vagyis azokat, amelyek reményeket vagy félelmeket idézhetnek elő. 

     

Mellette vagy ellene?

Ha a jelenlegi eszközökkel a kutatók elvben képesek pontosan és célzott módon módosítani azokat a géneket, amelyeket akarnak, miért és milyen feltételek mellett teszik azt? Az örökletes monogénes betegségek, mint a béta-thalasszémiák vagy a cisztás fibrózis, amelyek mind egy oksági mutáció eredményei egy jól definiált génben, és generációról generációra átadódnak, egyszerű esetnek látszanak. A CRISPR-technológia alkalmazásával a közelmúltban sikerült kijavítani egy ilyen típusú mutációt egy thalasszémiás páciens véréből kivett őssejtekben [ix]. Elképzelhető, hogy az összes szükséges ellenőrzés után visszainjektálják ezeket a módosított sejteket a páciens vérébe, mint az állapotának megfelelő kezelést. Az ügy bonyolulttá válhat: ha a kezelés sikeres, újra meg kell-e ismételni azt minden nemzedékben a család össze tagjánál, vagy gondolják meg a csírasejtek módosítását, hogy gyökerestől kiirtsák a betegséget? A szabályozás sok országban ellentétes ezzel, és az oviedói nemzetközi egyezményt is ebben a szemléletben írták alá 1997 áprilisában. Mindamellett, ha a kutatás előrehaladása a jelenlegi ütemben folytatódik, fogadhatunk rá, hogy a kérdés újra fel fog merülni. Az igazi probléma az, hogy a kutatók jelenleg nem képesek előre látni egy ilyen változás minden következményét, még ha az egyetlen génre korlátozódik is.

A genetikailag komplexebb betegségek esetén, mint például a daganatok, a genomok módosítása óriási reményeket nyit meg. Például genetikailag sikerült módosítani fehérvérsejteket (limfocitákat) olyan módon, hogy célzottan és specifikusan ráksejtek elölésére módosították őket[x]. Az első, leukémiás gyermekeken végzett kísérletek remisszióhoz vezettek. A daganatokon túl, a génterápia most ezek felé az új technológiák felé orientálódik. A genom irányított módosításának alkalmazásával kapcsolatos fő nehézség, hogy a humán terápiás felhasználás esetén biztosíthassák, hogy csak a célba vett gént módosítsák, és hogy más nem kívánt változások ne forduljanak elő a folyamat során. Ez a probléma ugyanúgy létezik a CRISPR esetében, mint a korábbi technológiáknál, de az ellenőrzési technikák nagy sebességgel fejlődnek.   

Végezetül meg kell kérdőjelezni a genomok módosításának általános használatát. A növények esetében a genetikai konstrukciók különböző érdekeknek megfelelő elterjedését figyelhetjük meg, aminek néha csak díszítő jellege van. Ezzel szemben néhány elvezethet olyan agronómiai javításokhoz, amelyek hozzájárulhatnak az élelmezési problémák megoldásához. De azonnal felvetődik a kérdés a terméshez való hozzáféréssel kapcsolatban; mert ha a természetes gének nem szabadalmaztathatók is, ugyanez nem érvényes sem a módosított génekre, sem azokra a módszerekre, amelyek ezeket a módosításokat lehetővé teszik. Az Egyesült Államokban a CRISPR-technológia máris egy jogi küzdelem tárgyává vált. A lehetséges tétek növelik az étvágyat. Tehát, mellette vagy ellene ? Mellette, ha a genomok módosítása a legnagyobb számú ember, és különösen a legrászorultabbak érdekeit szolgálja. Ellene, ha a genomok módosítása csak kevesek számára jelent előnyt. A probléma többé már nem tudományos, hanem gazdasági, jogi és politikai.   

 

A szerző, Bernard Dujon professzor emeritus a Pierre et Marie Curie Egyetemen és az Institut Pasteur-ben. A francia tudományos akadémia tagja.

Fordította: Hrabák András

Szakszavak

DNS: Dezoxiribonukleinsav. Ez a hosszú, kettős spirál alakú molekula hordozza a genetikai információt. A kromoszómák DNS-ből állnak, amelyet a körülötte elhelyezkedő, azt burkoló, hisztonoknak nevezett fehérjék tesznek kompakttá.

Nukleotid-bázisok: Végig a két szál mentén, amelyek a DNS-molekulát alkotják, négyféle összetevő követi egymást (adenin, guanin, citozin, timin), amelyeket nukleotid-bázisoknak hívunk. Ezek megfelelő párokban helyezkednek el, és a láncaik hordozzák a genetikai információt.

Gén: A DNS-szekvencia egy darabja, amely egy szervezet egyik örökletes tulajdonságát határozza meg.

Genom: Az összes kromoszóma-pár, az ember esetében huszonhárom, teljes genetikai információját tartalmazza.

Locus: Egy DNS láncszakasz pontos helye a kromoszómán, ami lehet egy gén is.

Nukleázok; Enzimek, amelyek hasítják a DNS két szálát. Számos változatban léteznek természetes állapotban az élő szervezetekben, de laboratóriumban is lehet őket szintetizálni. Azokat lehet géntechnológiai célokra használni, amelyek egy adott ponton pontosan hasítanak.

Génszekvenálás; Egy nukleotid-lánc pontos meghatározása, ami lehetővé teszi az annak megfelelő fehérje szekvencia levezetését is.

[i]Lásd keretes 1 Szakszavak írásunkat, a cikk végén – a ford. megj.

[ii]A « génszerkesztés » francia (és magyar !) fordítása nem egészen pontos, mert a megfelelő igék nem fedik a to edit pontos jelentését. A francia inkább az elrendezésről, az angol a javításról szól. – a ford. megj.

[iii] A ‘locus’ egy gén pontos helye a DNS láncban – lásd keretes 1 Szakszavak írásunkat a cikk végén.

[iv]Tyna Kyndt et al.:  The genome of cultivated sweet potato contains Agrobacterium T-DNAs with expressed genes : An example of a naturally transgenic food crop, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), vol. 112, n° 118, Washington, DC, 2015. május (A termesztett édesburgonya genomja Agrobacterium T-DNS-t tartalmaz és fejez ki: egy példa a természetes transzgén termésre)

[v]Christian Lavialle et al.: Paleovirology of ‘syncytins’, retroviral env genes exapted for a role in placentation, Philosophical Transactions of the Royal Society B Biological Sciences368 (1626), 2013. aug. (A szincitinek paleovirológiája, retrovirális env gének hasznosítása a placenta fejlődésében)

[vi]Hong-Qing Ling et al.: Draft genome of the wheat A-genome progenitor Triticum urartu », Nature, vol. 496, n° 7443, London, 2013. április (Az ősi Triticum urartu búza A-genom tervezete)

[vii]Jean-Christian Brandenburg et al.: Independent introductions and admixtures have contributed to adaptation of European maize and its American counterparts, PLOS Genetics, Cambridge, 2017. március (Független beépülések és keveredések járultak hozzá az európai kukorica és amerikai megfelelője adaptálódásához)

[viii]Jakob Goldmann et al.: Parent-of-origin-specific signatures of de novo mutations, Nature Genetics 48 : 935-939, lieu, 2016. augusztus (Új de novo mutációk szülői eredetű specifikus változatai)

[ix]Daniel P. Dever et al.: CRISPR/Cas9 β-globin gene targeting in human haematopoietic stem cells », Nature, vol. 539, N° 7629, 2016. november (CRISPR/Cas9 β–globin gének irányítása humán vérképző őssejtekbe)

[x]Laura A. Johnson és Carl H. June:  Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer », Cell Research, 27: 38-58, 2016. december (A rák irányított génmódosításos T-sejt immunoterápiája)


xxxx

Hozzászólások   

0 #2 Hrabák András 2017-09-25 19:52
Attól, hogy a ma élő emberek bizonyos értelemben (ahogy a cikk is írja) valóban "mutánsok", még egy fajhoz tartoznak !
A genomban megjelenő változatokat ma inkább polimorfizmusok nak hívjuk. Mutációnak azokat a változatokat nevezzük, amelyek a populáció kevesebb, mint 1 %-ában jelennek meg, és látható fenotípusos változásokat (legtöbbször ún. monogénes betegségeket) okoznak. Polimorfizmusok is állhatnak betegségek hátterében, de ilyenkor több polimorfizmus szerencsétlen egybeesése és környezeti ártalmak együttes hatása mutatható ki.
A keretes cikk utolsó bekezdése pedig fontos tényre mutat rá: a GMO-kérdés nem igazán szakmai, hanem jogi-gazdasági- politikai probléma.
+1 #1 ilona horvath 2017-09-20 20:20
;-) Az emberiség megjelenésekor, születésénél, a második- harmadik generációja már az , mutáns volt. És utána már csak is mutánsok születtek.

A ma élő emberek egyede, mind mind mutáns. Senki nem egy fajnak a tagja, csak mutáns leszármazottja.

Szóljon hozzá!


Biztonsági kód
Frissítés